苏为科团队又获新进展！
香豆素作为天然存在和合成有机支架的基本结构基序，显示出巨大的药物开发潜力。在各种香豆素衍生的框架中，整合香豆素和吡啶环的吡啶香豆素核心在生物活性分子中经常出现，并引起了合成化学家的极大关注。在该系列化合物中，据报道，吡啶并[3,2-c]香豆素具有抗癌作用，抗菌和α-葡萄糖苷酶抑制活性。此外，其中一些衍生物已被证明具有光电特性，可以充当荧光染料。近年来，自由基级联环化反应已成为构建复杂分子骨架的一种强大而高效的策略。通过精心设计反应底物并优化实验条件，这些反应提供了步骤经济且操作简便的过程，使其在现代合成化学中不可或缺。然而，通过自由基级联环化直接构建吡啶并[3,2-c]香豆素仍然未见文献报道，主要原因是缺乏合适的自由基前体。因此，非常需要探索适合自由基级联环化的新型前体骨架，这可以为构建复杂的杂环结构开辟新的途径。
鉴于此，浙江工业大学药学院苏为科团队陈志卫课题组揭示了4-（烯丙胺基）-3-氰基香豆素是吡啶并[3,2-c]香豆素衍生物的级联自由基环化构建的有效前体。同时，引入了一种绿色高效的光诱导多组分反应 （MCR），可以启动该前体的自由基磺酰化和级联环化，便捷地构建带有多种活性片段的吡啶并[3,2-c]香豆素衍生物（图 1）。该方案提供了几个显著的优点：（1）首次实现了通过级联自由基环化构建吡啶并[3,2-c]香豆素衍生物;（2）常温下无金属、无添加剂的反应;（3）能够将不同的活性片段直接掺入吡啶并[3,2-c]香豆素中;（4）氨基的引入促进了后续的衍生化，进一步增强了该方法的整体实用性。
图1 磺酰化吡啶并[3,2-c]香豆素衍生物的合成
作者首先对4-(烯丙基氨基)-3-氰基香豆素和芳基四氟硼酸重氮盐的光催化反应进行了条件筛选，确立了最佳反应条件：以2mol%4CzIPN作为光催化剂，DABSO作为二氧化硫源，DMSO作为溶剂，在空气氛围下，室温以蓝色LED灯照射反应48h。该反应表现出优异的底物普适性，以良好的收率获得了一系列芳基磺酰化吡啶并[3,2-c]香豆素衍生物（图2）。此外，作者探索了烷基磺酰化产物的合成。将烷基三氟硼酸钾作为烷基自由基前体，研究了它们与4-(烯丙基氨基)-3-氰基香豆素以及DABSO的三组分反应（图3）。
图2 芳基磺酰化吡啶并[3,2-c]香豆素衍生物的合成
图3 烷基磺酰化吡啶并[3,2-c]香豆素衍生物的合成
此外，鉴于3,3-二氟-γ-内酰胺的重要性，作者探讨了4-（烯丙基氨基）-3-氰基香豆素 、DABSO和N-烯丙基溴二氟乙酰胺的反应（图4）。
图4 二氟酰胺磺酰吡啶并[3,2-c]香豆素衍生物的合成
为了进一步研究该体系的适用性，作者将香豆素母核替换为苯环，制备了4-氨基吡啶衍生物。此外，还得到了一个胺化的药物类似物。这些都验证了该策略的实际应用价值（图5）。
图5 反应的实用性
此外，作者通过荧光淬灭、紫外-可见光吸收（Uv-vis）及系列控制实验（图6）揭示了反应历程并提出了反应机理（图7）。
图6 机理探究
图7 可能的机理
总之，此研究成功开发了一种温和、高效、实用的4-（烯丙基氨基）-3-氰基香豆素光诱导自由基级联环化反应，用于合成带有各种活性片段的吡啶并[3,2-c]香豆素。该反应在室温下，在无金属和无添加剂的条件下以高度化学选择性和步骤经济的方式进行。广泛的底物范围、良好的官能团相容性、克级合成和合成应用表明该方法在吡啶并[3,2-c]香豆素的合成中具有重要的应用前景。此外，磺酰化吡啶并[3,2-c]香豆素衍生物的产生为研究生物活性分子提供了新的途径。
该成果以“Photo-promoted radical cascade cyclization of 4-(allylamino)-3-cyanocoumarins: access tosulfonylated pyrido[3,2-c]coumarin derivatives” 为题发表在Green Chem. 期刊上，浙江工业大学为唯一通讯单位，浙江工业大学药学院研究生杨璐瑶完成实验工作，浙江工业大学药学院陈志卫副教授为通讯作者。
https://doi.org/10.1039/D4GC06598K
学者介绍
陈志卫 副教授
浙江工业大学副教授，硕士生导师。主要研究方向为含氟类药物及中间体绿色合成工艺开发、基于多组分反应的多样性导向合成策略在构建香豆素类先导化合物中的基础应用研究。以第一/通讯作者在Green Chem.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem等化学专业国际权威期刊上共发表科研论文近40篇，获授权专利28项。先后承担浙江省科技厅重点科研项目4项，主持重大横向2项目。2010年入选浙江省“新世纪151人才工程”第二层次培养人员，担任浙工大中欣（中欣氟材）联合研发中心和浙工大今晖联合研发中心主任。
